I december 2014 tog to undersøgelser af den relative virulens af hiv i henholdsvis sydafrika og europa to meget forskellige konklusioner.
Den første, der blev gennemført i Botswana og Sydafrika, foreslog, at virusets tilpasning til bestemte sorter af hiv-resistente gener kaldet human leukocyt antigen B (HLA-B) effektivt svækker virusets evne til at replikere og derved langsommere sygdomsprogression .
Den anden, der fulgte en gruppe af europæiske patienter over flere år, kiggede specifikt på den gennemsnitlige viral load og CD4 count lige efter det akutte infektionsstadium og konkluderede, at HIV alene er blevet mere virulent med hensyn til sygdomsfremgang alene. hurtigere sygdomsprogression.
Hvordan er det muligt, at de to undersøgelser sluttede med så slående forskellige fortolkninger? Er det simpelthen tilfældet med tvivlsomt undersøgelsesdesign, eller er det muligt, at virusets variabilitet fra kontinent til kontinent – eller endda land til land – har ført forskerne i helt modsatte retninger?
Måling af hiv virulens i Botswana og Sydafrika
I den første undersøgelse undersøgte forskere ved Oxford University, ledet af lead investigator Rebecca Payne, om tilstedeværelsen af visse HLA-B gener – stærkt forbundet med langsommere sygdomsprogression og bedre viral kontrol – måske har induceret mutationer i HIV, som effektivt kunne svække dets "virale fitness".
Tidligere undersøgelser havde vist, at visse populationer havde en højere procentdel af individer med denne sjældne HIV-resistensmutation, lige fra 75% i Japan til 20% i Sydafrika. I betragtning af forskellen begyndte efterforskerne at undre sig over, om dette på en eller anden måde kunne bidrage til de store forskelle i epidemien mellem lavprævalenslande som Japan og hyppigst forekommende regioner som Afrika syd for Sahara.
Da hiv-satser stadig er relativt lave i Japan, fokuserede forskerne deres forskning på en kohort af patienter i Botswana, et land, hvor HIV-epidemien nåede sit højdepunkt i 2000, og sammenlignede det med en matchet kohort i Sydafrika, hvilket kun var nåede sit højdepunkt i 2010.
Den indledende undersøgelse viste, at den gennemsnitlige virale belastning blandt ubehandlede patienter i Botswana, hvor sygdommen er "ældre", var langt lavere end i Sydafrika, hvor sygdommen er ti år "yngre" (15.350 kopier / ml mod henholdsvis 29.350 eksemplarer / ml). Desuden har Botswanans med HIV, selv om de havde en CD4-værdi på 50 celler / ml lavere end Sydafrika, tendens til at leve længere, hvilket tyder på en mindre virulent subtype.
Med disse beviser i hånden så investigatorerne på den genetiske struktur af patienternes HIV og fandt ud af, at et større antal botswanere havde en HLA-B "escape" -mutation (hvilket betyder, at viruset havde tilpasset tilstedeværelsen af HLA molekyle til at undslippe detektion). På den måde troede forskerne, at virusets "fitness" kan være blevet svækket, hvilket nedsætter sin replikative kapacitet såvel som dets evne til at skade en patients immunsystem. Alle fortalte, at 46% af den botswananske kohorte havde vigtige HLA-B mutationer sammenlignet med kun 38% af sydafrikanerne.
Testrørundersøgelser syntes at understøtte hypotesen, med HIV fra den botswananske prøve, der replikerede 11% langsommere end den fra Sydafrika.
Baseret på statistiske data fra prækliniske klinikker har Payne og hendes hold yderligere foreslået, at hiv virulens kan være begyndt at aftage i Sydafrika, medens den gennemsnitlige viral belastning blandt ubehandlede kvinder falder fra 13.550 i 2002-2005 til 5.750 i 2012 -2013.
Måling af hiv-virulens i den europæiske CASCADE-kohort
Den europæiske undersøgelse tog en langt enklere, real-world-tilgang, hvor patientdata fra den langvarige paneuropæiske CASCADE-kohorte blev analyseret fra 1979 til 2002.
I deres undersøgelse CASCADE-efterforskere fokuserede på to nøglefaktorer:
det gennemsnitlige CD4-tal efter serokonversion (som bestemmer, hvor dybt hiv-infektion har svækket en persons immunsystem) og;
- det gennemsnitlige virale "set point" (hvor virusbelastningen afvikles efter det akutte infektionsstadium, med højere virale belastninger generelt korreleret til hurtigere sygdomsfremgang).
- I deres retrospektive analyse fandt forskerne, at det gennemsnitlige CD4-tal faldt fra 770 celler / ml i 1979 til 570 celler / ml i 2002, mens det gennemsnitlige virale setpunkt næsten tredoblede fra 11.200 i 1979 til 31.000 i 2002.
Endnu mere vedrørte var den hastighed, hvormed sygdommen syntes at komme frem, år for år, hos mennesker med hiv. Ifølge undersøgelsen faldt den gennemsnitlige tid, det tager for en patients CD4-værdi at falde under 350, hvorved antiretroviral terapi anbefales, faldt fra syv år i 1979 til blot 3,4 år i 2002.
Nøgleforskelle i forskningen
Begge forskningsområder har i sidste ende deres begrænsninger, med undersøgelsesdesign, der sandsynligvis vil anspore debatten blandt forskere og politikere. Blandt de vigtigste forskelle:
Mens den afrikanske undersøgelse gennemgik statistiske data fra over 2.000 patienter i Botswana og Sydafrika, var det faktiske antal patienter, der var inkluderet i den replikative kapacitet, ikke kun lille (16 fra Sydafrika og 63 fra Botswana), men taget på et enkelt tidspunkt. Derimod var næsten 16.000 patienter inkluderet i CASCADE-kohorten, som alle blev undersøgt over langt længere perioder.
- Mens Payne og hendes hold fokuserede på virkningen af HLA-inducerede mutationer på en patients virale belastning, kunne de ikke vise, at tilstedeværelsen af disse mutationer havde nogen indflydelse på CD4-udtømning. I modsætning hertil vurderede CASCADE forskerne CD4 / viral load dynamisk central til etablering af HIV virulens. De begrænsede også inddragelse til kun de patienter, der var blevet diagnosticeret inden for tre måneder efter infektion, hvilket gav et klarere startpunkt for at måle sygdomsprogression / CD4-udtømning.
- Det er imidlertid vigtigt at bemærke, at CASCADE-teamet kun gennemførte følsomhedsanalyser på hvide homoseksuelle mænd (for bedre at sikre fællesitet i behandlingshistorie og viral delmængde). Mens analysen antydede, at virulens kan udjævne i Europa som helhed – med at samfundets virale belastning falder fra 31.000 i 2002 til 25.500 i 2008 – det samme kan ikke siges for homoseksuelle mænd. Da det er kendt, at den hurtige spredning af hiv gennem homoseksuel population (sammen med højere niveauer af behandlingseksponering) har resulteret i større genetisk mangfoldighed og overført resistens, er det muligt, at den virale delgruppe, der påvirker denne gruppe, faktisk kan være mere virulente.
- Derimod blev den afrikanske undersøgelse udført i lande, hvor heteroseksuel sex ikke kun var den primære form for transmission, men hvor indtil for nylig var langt færre individuelle udsatte for hiv-terapi. Som følge heraf anses den genetiske diversitet af HIV i det sydlige Afrika for at være langt mindre, idet nogle undersøgelser tyder på, at virusets regionale variabilitet muliggør dybe forskelle i hiv virulens.
- Kort sagt, på trods af mangler i den afrikanske undersøgelse og begrænsninger af CASCADE-undersøgelsen kunne begge konklusioner meget vel være korrekte. Yderligere undersøgelser forventes fra begge hold.