Integrase-hæmmere (også kendt som integrase-streng-overførselshæmmere eller INSTI’er) er en stærk klasse af antiretrovirale lægemidler, der forhindrer HIV i at integrere sin genetiske kodning (genom) i DNA’et af den inficerede værtscelle. Det gør det ved at blokere et enzym kaldet integrase og dermed gør det umuligt for hiv at replikere.
Isentress (ratelgravir) var den første INSTI godkendt af US Food and Drug Administration (FDA) den 12. oktober 2007.
Alt sagt er der i øjeblikket tre godkendte INSTI-lægemolekyler og fire kombinationer af fast dosis, hvor en INSTI er en komponent
- Isentress (ratelgravir)
- Tivicay (dolutegravir)
- Vitekta (elvitegravir)
- Triumeq (dolutegravir + abacavir + lamivudin)
- Stribild (elvitegravir + cobicistat + tenofovir + emtricitabin)
- Genvoya (elvitegravir + cobicistat + tenofovir AF + emtricitabin) Integrase-kombinationslægemidlet, Dutrebis (ratelgravir + lamivudin), er også blevet godkendt af US Food and Drug Administration, det er ikke kommercielt tilgængeligt i USA i øjeblikket.
Narkotikaproducenter ViiV og Janssen Pharmaceuticals samarbejder for øjeblikket med et andet kombinationslægemiddel, som kombinerer dolutegravir med stoffet Edurant (rilpilvirin). En anden lovende INSTI-kandidat, cabotegravir, gennemgår fase III forsøg.
Som en klasse af lægemidler betragtes integrasehæmmere som fordelagtige ved behandling af HIV-infektion med lettere doseringskrav, lavere bivirkninger, forbedrede modstandsprofiler og større holdbarhed.
Som sådan klassificeres INSTI’er som blandt de foretrukne behandlingsmuligheder i mange hiv-retningslinjer, herunder USA’s
Nuværende vejledning fra US Department of Health and Human Services placerer integrasehæmmere som et foretrukket førstlinjemiddel til personer, der er nyligt behandlet for hiv. Faktisk af de seks behandlingsmuligheder, der for øjeblikket anbefales til nyligt behandlede patienter, indeholder fem en integrasehæmmer som rygradsmedikamentmiddel.
Hvordan virker intergrase inhibitorer?
HIV integrerer sit virale genom i værtscelles DNA i en fem-trins proces:
Integrase enzymet binder til hiv-DNA, hvor sidstnævnte er oprettet i en proces kaldet
- revers transkription .
HIV-DNA’et fremstilles derefter til integration i en proces kaldet - spaltning, som letter spaltet den virale genetiske streng og efterlader åbne huller i dets struktur. Den spaltede streng indsættes derefter i værtscellekernen gennem en
nukleær pore. - En gang inden i kernen overføres HIV-DNA’et til værts-DNA’et i, hvad der kaldes en-strengoverføringsreaktion.
I dette stadium angriber det virale DNA bogstaveligt talt værtscelles DNA, der adskiller de bindinger, som holder værts-DNA sammen og fastgør sig gennem de kemiske huller i den virale DNA-streng. - Angrebet ansporer så et naturligt beskyttelsesrespons kaldet gap reparation
, hvor værtscellen automatisk reparerer enhver skade på DNA’et, hvilket i det væsentlige letter overtagelsen af dens genetiske kodning. - Blot ved at blokere integrase enzymet stoppes hele integrationsprocessen, hvilket effektivt afslutter virusets livscyklus. Da integration imidlertid kun er et af flere stadier af HIV-livscyklusserne, tages andre lægemidler til at inhibere andre stadier, hvilket forhindrer yderligere hiv i at replikere og sikrer, at virusaktiviteten undertrykkes fuldstændigt (målt ved hiv-virusbelastningen). Bivirkninger og overvejelserI modsætning til andre klasser af hiv-stof arbejder integrasehæmmere direkte på de virale mekanismer selv i stedet for på celler. Som sådan har de tendens til langt færre bivirkninger, primært diarré, kvalme, træthed, hovedpine og søvnløshed.
De fleste af disse bivirkninger er imidlertid forbigående og løser normalt alene. Når det er sagt, hvis du oplever en uønsket hændelse, mens du tager en integrrasehæmmende lægemiddelkombination, rådgive din læge eller klinik straks. Stop ikke med behandling uden i det mindste at tale med en kvalificeret fagmand. At stoppe og ændre for tidligt kan gøre mere skade end godt.
På samme måde, mens integrasehæmmere er mindre tilbøjelige til for tidlig lægemiddelresistens, bør du undgå manglende doser eller huller i behandlingen. Modstand opstår, når lægemiddelniveauerne i blodet begynder at falde, så mutantvirus kan komme frem og proliferere. Når dette sker, vil dine stoffer ikke være i stand til at fungere så godt som før og kan i nogle tilfælde mislykkes.
Da integrasehæmmere forbliver i blodstrømmen i længere perioder, er de i stand til at undertrykke HIV-mutanter, selv når doserne til tider savnes. Men det er vigtigt at forstå, at langvarige afbrydelser er dårligt rådgivet, og at den daglige overholdelse fortsat er nøglen til behandlingssucces.
