FDA godkendte i november 2017 en ny biologisk tilsætningsbehandling af alvorlig astma sekundær til eosinofil inflammation (dvs. eosinofil astma) kaldet benralizumab (Fasenra).
Ifølge NIH er et biologisk middel "et stof, der er fremstillet af en levende organisme eller dets produkter og anvendes til forebyggelse, diagnose eller behandling af kræft og andre sygdomme."
Biologiske midler omfatter antistoffer, interleukiner og vacciner ." Et biologisk middel kan også kaldes enten et biologisk middel, biologisk lægemiddel eller biologisk.
På verdensplan har omkring 315 millioner mennesker astma. Af disse mennesker har mellem fem og 10 procent svær astma, og hvis de er berettigede, kan de få gavn af intervention med en biologisk.
Hvordan virker Fasenra?
For at forstå, hvordan Fasenra virker, er det vigtigt at undersøge forholdet mellem eosinofiler, en type hvide blodlegemer og astma. Typisk beskytter eosinofiler os mod parasitære orme. Når ukorrekt aktiveret, kan eosinofiler beskadige væv og resultere i astma. Produktion og funktion af eosinofil påvirkes af et cytokin kaldet interleukin-5 (IL-5).
Fasenra er et monoklonalt antistof aktivt mod IL-5 receptorer placeret på eosinfiler. I en artikel fra 2015, der blev offentliggjort i Nuværende medicinsk forskning og udtalelse, anfører Goldman og medforfattere følgende: "Benralizumab [Fasenra] inducerer direkte, hurtig og næsten fuldstændig udtømning af eosinofiler gennem forbedret antistofafhængig celleformidlet cytotoksicitet, en apoptotisk proces af eosinofil eliminering involverende naturlige dræberceller. "Fasenra medierer i væsentlig grad eliminering af eosinofiler.
Andre monoklonale antistoffer mod IL-5-mepolizumab (Nucala) og reslizumab (Cinqair) -bind IL-5 og således forårsage eosinofil reduktioner gennem mere passive og indirekte midler. Vigtigt, ligesom Fasenra, er både Nucala og Cinqair tilsætningsbehandlinger.
ZONDA Clinical Trial
Under fase III ZONDA-undersøgelsen vurderede AstraZeneca-forskere, om administrationen af Fasenra kunne reducere behovet for oral glucocorticoidbehandling, der anvendes til at opretholde astmakontrol hos patienter med vedvarende eosinofili eller en stigning i antallet af eosinofiler i blodet .
Det er vigtigt, at langvarig behandling med systemiske eller orale glucocorticoider har mange negative bivirkninger, som påvirker muskuloskeletale, endokrine, kardiovaskulære og centrale nervesystemer. Personer, der tager orale glucocorticoider i længere tid, oplever en nedsat livskvalitet. Desværre afhænger mellem 32 og 45 procent af personer med svær astma, der allerede tager højdosisindåndede glucocorticoider og bronkodilatatorer, hyppigt (dvs. vedligeholdelse) oral glukokortikoidbehandling for at kontrollere deres astma.
I ZONDA-undersøgelsen blev 369 patienter indskrevet, og 220 af disse patienter blev randomiseret til tre grupper. I løbet af 28 ugers forsøg modtog den første forsøgsgruppen subkutane injektioner af Fasenra hver fjerde uge, den anden forsøgsgruppen modtog subkutane injektioner af Fasenra hver otte uger, og kontrolgruppen modtog placeboinjektioner. Desuden reducerede forskerne oral glucocorticoid doser taget af alle tre grupper til et minimalt niveau, der var nødvendigt for at kontrollere astma. Forskerne vurderede også årlige astma-eksacerbationsrate, lungefunktion, symptomer og sikkerhed.
Her er resultaterne af det kliniske forsøg:
- I begge forsøgsgrupper, der fik Fasenra, var de endelige medianale glucocorticoid-doser 75 procent lavere end dem ved baseline.
- I placebogruppen var den endelige median orale glucocorticoiddosis 25 procent lavere end ved baseline.
- Deltagere, der tager Fasenra, var mere end fire gange så tilbøjelige til at opleve en reduktion af oral glucocorticoid dosis end dem, der fik placebo.
- I det eksperimentelle regime, der tager Fasenra hver fjerde uge, faldt den årlige forekomst af astma-eksacerbationer med 55 procent sammenlignet med kontrolgruppen.
- I forsøgsregimen, der tager Fasenra hver 8. uge, faldt den årlige forekomst af astma-eksacerbationer 70 procent sammenlignet med kontrolgruppen.
- Lungefunktion målt ved brug af tvungen udåndingsvolumen i 1 sekund (FEV1) var ikke signifikant anderledes hos dem, der tog Fasenra sammenlignet med dem, der tog placebo. Fifty procent af patienterne, der modtog baseline doser af prednison (dvs. orale glukokortikoider), som var mindre end eller lig med 12,5 mg dagligt, kunne afbryde deres brug af orale glucocorticoider fuldstændigt, mens de tog Fasenra.
- Foranstaltninger, der vurderede astma-relateret livskvalitet hos dem, der fik Fasenra sammenlignet med dem, der tog placebo, blev blandet. Nogle foranstaltninger viste forbedring af astmasymptomer, og andre viste ingen ændring i forhold til de patienter, der tog placebo.
- Frekvenserne af bivirkninger var ens i de patienter, der fik Fasenra, og dem der tog placebo, hvilket tyder på, at Fasenra sandsynligvis er sikkert.
- Så, hvad refererer en astma-eksacerbation til? Ifølge Nair og kollegaer:
En astma-eksacerbation blev defineret som forværring af astma, der førte til en midlertidig forøgelse af den systemiske glucocorticoid dosis i mindst 3 dage til behandling af symptomerne, et akut afdeling besøg som følge af astma, der førte til behandling med en systemisk glucocorticoid i tillæg til patientens regelmæssige vedligeholdelsesmedicin, eller en ambulant indlæggelse på grund af astma.
Under ZONDA-undersøgelsen oplevede 166 patienter eller 75 procent af patienterne, der fik Fasenra, mindst en negativ effekt. Her er sammenbruddet af de bivirkninger, der blev observeret i løbet af det kliniske forsøg:
Nasofaryngitis (17 procent)
- Forværring astma (13 procent)
- Bronchitis (10 procent)
- Næsofaryngitis henviser til inflammation i næsen og øvre luftvej. Begrebet forkølelse refererer til nasopharyngitis. Bronchitis refererer til betændelse i de nedre luftveje eller bronchialt rør i lungerne.
I alt oplevede 28 patienter (13 procent), hvad forskerne anså for "alvorlige" bivirkninger – de mest almindelige er forværring af astma. Kun to patienter, der fik Fasenra, havde brug for at afbryde lægemidlet. Disse to patienter døde faktisk under forsøget, men af årsager, der ikke var relateret til administrationen af Fasenra-en patient døde af hjertesvigt, og den anden døde af lungebetændelse. (Begge disse patienter havde en række andre sygdomme eller comorbiditeter.)
Forskerne konkluderede, at hos patienter med alvorlig eosinifil astma kunne vedligeholdelsesdosis af oral glucocorticoidbehandling reduceres hos dem, der fik Fasenra hver 8. uge. Det er vigtigt, at i ZONDA-undersøgelsen fandt forskerne, at den årlige forekomst af astma-eksacerbationer faktisk var lavere hos mennesker, der tager Fasenra hver otte uger sammenlignet med dem, der tager medicinen hver fjerde uge.
Yderligere kliniske forsøg
I to andre kliniske forsøg kaldet SIROCCO og CALIMA undersøgte forskerne også Fasenra effekt. I disse forsøg, som blev offentliggjort flere måneder før resultaterne af ZONDA-undersøgelsen, fandt forskerne, at subkutane injektioner af Fasenra hver fjerde eller otte uge reducerede astma-eksacerbationer, forbedret lungfunktion (dvs. øge FEV1-værdier), forbedret symptomkontrol og udtømte blod eosinofiler hos patienter med tæller større end 300 celler / mikroliter. Desuden viste forskerne, at selv om statistiske tests ikke blev evalueret, viste dosering af Fasenra hver otte uger at være mere effektiv end administration af lægemidlet hver fjerde uge. Det er vigtigt, at administrationen af lægemidlet hver otte uger reducerede lægemiddelbyrden på patienten.
Under ZONDA-undersøgelsen oplevede 20 procent af patienterne, der fik Fasenra, ingen nytteværdi af oral glucocorticoid-doser, selv om blodets eosinofile tæller svarer til dem, der havde den største reduktion i deres endelige oral glucocorticoid doser. Nair og kollegaer antyder, at "måske er tilstedeværelsen af blod-eosinofili muligvis ikke identificeret eosinofil som en nøgleffektorcelle hos nogle patienter."
Under en subanalyse af SIROCCO- og CALIMA-forsøgene undersøgte Goldman og forskere, om Fasenra kunne reducere astma-eksacerbationsrate hos patienter uanset eosinofiltællinger. Forskerne fandt ud af, at hos mennesker med lavere eosinofil-tæller, der er større end eller lig med 150 celler / mikroliter-Fasenra ", reduceres sygdomsbyrden og sundhedsomkostningerne for denne vanskelige at behandle befolkningen med begrænsede behandlingsmuligheder."
Tilsvarende, Tidligere kliniske forsøg har vist, at de to andre anti-IL-5 antistoffer, der for øjeblikket er på markedet, Nucala og Cinqair, er effektive hos patienter med lavere eosinofiltællinger i blodet (dvs. større end eller lig med 150 celler / mikroliter).
Typisk indebærer guldstandarden for diagnosen eosinofil astma visualisering af inflammation i bronchiale luftveje baseret på undersøgelse af biopsi eller induceret sputum. Disse procedurer er imidlertid vanskelige at udføre og kræver særlig træning; Derfor er de ikke rutinemæssigt ansat. I stedet er klinikere afhængige af blodets eosinofile tæller, som selvom prædiktiv astma alvorlighed er ufuldstændige. Endvidere varierer eosinofiltællinger meget afhængigt af timing og er også følsomme over for kortikosteroidbehandling.
Ifølge Goldman og medforfattere:
Resultaterne af de nuværende analyser understreger de potentielle begrænsninger for at definere sandsynlige respondenter for eosinofiludtømningsterapi, baseret på et blod eosinofilantal på [300 celler / mikroliter] alene. Mere detaljeret karakterisering af den eosinofile fænotype ud over blodets eosinofile tællinger er nødvendig, der anvender en kombination af kliniske egenskaber (fx nasal polyposis) sammen med blod-eosinofil-tællinger. Blod eosinofil tæller bør måles på flere tidspunkter for at behandle variabilitetsproblemer, der kan forårsage savnede diagnoser for patienter med eosinofil inflammation.
Fasenra vs Konkurrencen
Det er for tiden uklart, hvordan Fasenra stabler op imod de andre biologer, der er målrettet mod IL-5: Nucala og Cinqair. I en artikel med titlen "Benralizumab til behandling af astma" skriver Saco og medforfattere, at Fasenra sandsynligvis kræver mindre hyppig dosering end Nucala og Cinqair. Forskerne skriver dog også følgende om en sammenligning af de tre lægemidler:
Nogle forbedringer af astmasymtomscore og livskvalitet forekommer med alle tre biologer, men den kliniske meningsfuldhed af disse forbedringer er mindre klar …. Til kvalitets randomiserede kontrollerede forsøg direkte sammenligne de tre, der vælges blandt dem til behandling af eosinofile astma rester er vanskelige.
AstraZeneca, som er producenten af Fasenra, planlægger at lægge lægemidlet lavere end Nucala og Cinqair, de andre IL-5-biologer, der er til stede på markedet. Selv om priserne på narkotika varierer baseret på flere faktorer, koster Nucala ifølge nogle estimater omkring $ 32.500 om året, og Cinqair koster det samme. Endelig, fordi Fasenra kan administreres mindre hyppigt end disse andre biologer, vil prisen også være lavere.
