På American College of Cardiology’s (ACC’s) årlige videnskabelige session, der blev arrangeret i kysten i San Diego i midten af marts 2015, var luften tung med tal om PCSK9-hæmmere. Nærmere bestemt var mange kardiologer i fremmøde palæstetisk bullish over resultater fra år lange forsøg på Amgens Repatha (evolocumab). I kliniske forsøg har PCSK9-hæmmere som evolocumab og Regeneron / Sanofi’s Praluent (alirocumab) vist sig at reducere LDL-C ("dårligt" kolesterol) mindst lige så meget som statiner og måske mere.
(Statiner er narkotika som Zocor og Crestor.) Endelig kan simpelthen nedsættelse af LDL-kolesterolniveauer bare for at sænke dem ikke give nogen reel fordel uden også at nedsætte risikoen for fremtidige kardiovaskulære hændelser som slagtilfælde og hjerteanfald. Og for at finde ud af om sådanne langsigtet forebyggende fordel eksisterer, har vi brug for langsigtet undersøgelse … år længere end de opmuntrende, dog et års resultater, som vi i øjeblikket er vidne til.
Hvad er PCSK9 hæmmere? Proproteinkonvertas subtilisin / Kexin type 9 eller PCSK9 er en gen, der spiller en rolle i kolesterol- og fedtsyremetabolismen. Personer med sjældne genetiske varianter af PCSK9 blev observeret at have niveauer af LDL-C ("dårligt" kolesterol), der kan sammenlignes med dem på moderatintensitetsstatiner. Desuden har mutationer i genet været forbundet med autosomal dominante familiær hyperkolesterolemi, en farlig sygdom, der forårsager meget høje niveauer af lipider eller kolesterol og hjertesygdom. I lyset af sådanne observationer er lægemiddelkompanie s Amgen og Regeneron / Sanofi har skabt monoklonale antistoffer, der målretter PCSK9 proteinet (kodet for af PCSK9 genet): henholdsvis Repatha og Praluent.
Resultater efter et års (ter) behandling med PCSK9-hæmmere
Den 17. marts 2015 offentliggjorde New England Journal of Medicine to papirer med 52 ugers resultater fra evolocumabs OSLER-1 og OSLER-2 forsøg og 78 ugers resultater fra Regeneron / Sanofis ODYSSEY kliniske forsøg.
Nogle vigtige resultater fra OSLER-forsøgene omfatter følgende:
Gennem 48 ugers behandling medførte evolocumab en reduktion af LDL-C niveauer med 61 procent hos deltagere med forskellige niveauer af kardiovaskulær risiko.
Gennem 52 ugers behandling var antallet af kardiovaskulære hændelser (hjerteanfald, slagtilfælde, TIA osv.) 2,18 procent hos de deltagere, der ikke tog evolocumab, men på standard-of-care baggrundsterapi (taget statiner) mod 0,95 procent for dem tage evolocumab og på standard-of-care baggrundsterapi (tager statiner).
Neurokognitive bivirkninger sammen med uspecifikke bivirkninger, herunder arthralgi, hovedpine, smerter i lemmer og træthed blev rapporteret hyppigere hos deltagere, der fik evolocumab.
- Nogle vigtige resultater fra ODYSSEY-forsøg omfatter følgende:
- Gennem 78 ugers behandling reducerede alirocumab LDL-C niveauer med ca. 60 procentpoint i alle deltagere, herunder højrisikopatienter (personer med familiær hypercholesterolemi eller flere kardiovaskulære risikofaktorer som rygning, diabetes og så videre).
- Bivirkninger, der kan henføres til behandling med alirocumab, omfattede reaktioner på injektionsstedet, myalgi, neurokognitive og oftalmologiske hændelser. Alle patienter i denne undersøgelse var allerede på statiner – enten i høj dosis eller ved maksimal tolereret dosis. Hos patienter, der fik alirocumab, var kardiovaskulære hændelser 1,7 pct. Mod 3,3 pct. Hos dem, der tog placebo.
Er PCSK9 hæmmere de nye statiner?
- Kardiologer stiller nu spørgsmålstegn ved kolesterolstatus som en endelig biomarkør. Som vi har lært fra tidligere undersøgelser, kan nogle lægemidler, der kun reducerer LDL-C, øge HDL og så videre, ikke give nogen reel fordel som f.eks. Forebyggelse af slagtilfælde eller hjerteanfald. Den måde, kolesterol og lipider interagerer i vores krop er mere kompleks, end vi forstår i øjeblikket.
- Langt den bedste løsning, vi har til behandling af hjertesygdomme, er statinerne, en unik lægemiddelklasse, der forhindrer fremtidige kardiovaskulære hændelser. Disse lægemidler virker sandsynligvis ved ikke kun at sænke LDL niveauerne, men også ved at stabilisere plaques, der tilstopper vores arterier.
- For at PCSK9-hæmmere skal betragtes som nyttige som statinerne, har vi brug for flere års resultater, hvorfor Amgen i øjeblikket samler FOURIER-undersøgelsen. FOURIER-undersøgelsen vil blive en femårig undersøgelse af administrationen af evolocumab hos dem, der tager statiner og med højere risiko for hjerte-kar-sygdomme som slagtilfælde og hjerteanfald. (Hvis du er interesseret, søger AMGEN i øjeblikket deltagere til undersøgelsen.) Med resultater fra FOURIER-studiet håber forskerne at udvide faldet i uønskede kardiovaskulære hændelser i løbet af et år til
flere år
. Desuden kan resultaterne fra undersøgelsen hjælpe os bedre til at forstå, hvilke patientpopulationer der er størst fordel af PCSK9-hæmmere.
Om et par år ser vi, at vi
kunne se på en statinlignende succes for Amgen, evolocumabs maker, hvis vi ser, at der ydes langvarig kardiovaskulær fordel. En sådan succes er betinget af, at ud over at ikke vide, hvilke patientpopulationer der bedst kan udnytte evolocumab, er der en ret bekymrende ting om PCSK9-hæmmer: Forskning tyder på, at evolocumab og alirocumab kan forstyrre centralnervesystemet hos nogle mennesker. Mere specifikt foreslog ODYSSEY-undersøgelsen, at alirocumab på en eller anden måde kunne forringe hukommelse, forårsage amnesi eller forårsage forvirring.
