CLL er den mest almindelige type af voksne leukæmi. Ligesom andre typer leukæmi er CLL en malignitet af blodet og bloddannende celler. I CLL opbygger leukæmicellerne ofte langsomt over tid. Folk, der udvikler CLL, kan have meget forskellige oplevelser, men ofte bliver de diagnosticeret og fortsætter med at leve uden symptomer overhovedet i mindst et par år.
Typisk er det et rutinemæssigt blodtal, der viser høje niveauer af lymfocyt hvide blodlegemer – og ikke leukæmie symptomer – der taler en læge og til sidst fører til en diagnose.
Typer
Forskellige typer CLL opfører sig anderledes. Nogle vokser hurtigere end andre. Leukæmicellerne fra hurtigere voksende og langsomt voksende CLL-typer ser ens ud på overfladen, men laboratorietester kan hjælpe med at fortælle forskellen mellem dem. For eksempel antages celler, der indeholder lave mængder proteiner kaldet ZAP-70 og CD38, at vokse langsommere, ifølge det amerikanske kræftforening.
I visse tilfælde af CLL går en del af kromosom 17 tabt – og sammen med det kaldes et vigtigt gen, der kontrollerer apoptose (programmeret celledød), p53. 17p-sletningen findes hos 3 til 10 procent af tidligere ubehandlede personer, men op til 30 til 50 procent af tilbagefaldne eller ildfaste tilfælde. Med andre ord kan 17p-sletningen være en indikator for mere vanskeligt at behandle CLL.
Statistik
I 2016 vil der blive anslået 4.660 dødsfald fra sygdommen i USA. Selvom tegn på CLL kan forsvinde i et tidsrum efter indledende behandling, anses sygdommen uhelbredelig, og mange mennesker vil kræve yderligere behandling på grund af tilbagevenden af kræftceller.
Venclexta FDA Approval
Venclexta (venetoklax) er den første medicin af sin art, der skal godkendes – den er designet til at hjælpe med at genoprette en celle evne til selvdestruktion (apoptose) ved selektivt at blokere BCL-2 proteinet.
Som nævnt ovenfor er CLL en uhelbredelig sygdom, og tilbagefald er almindeligt, med op til 30-50 procent af mennesker, hvis CLL udviklede sig med 17p sletningen, en genetisk markør forbundet med en svær at behandle sygdom.
Denne FDA-godkendelse betyder, at Venclexta er indiceret til behandling af patienter med CLL med 17p sletning, som detekteres ved en FDA-godkendt test, der har modtaget mindst en forudgående behandling. Godkendelsen var baseret på resultater fra en klinisk undersøgelse kaldet M13-982, der viste en 80 procent samlet responsrate med Venclexta.
Betydning for patienter med CLL
"Op til halvdelen af mennesker, hvis CLL udviklede sig har 17p sletning, en genetisk markør, der gør sygdommen vanskelig at behandle," siger Sandra Horning, M.D., chefleder og leder af Global Product Development. "Venclexta er den første godkendte medicin designet til at udløse en naturlig proces, der hjælper celler med selvdestruktion, og er en ny måde at hjælpe folk, der tidligere har været behandlet og har denne højrisikologiske form af sygdommen."
Venclexta blev givet Gennembrudsterapi Betegnelse af FDA til behandling af personer med tidligere behandlet (tilbagefald eller ildfast) CLL med 17p sletning. Betegnelse for gennembrudsterapi er designet til at fremskynde udviklingen og gennemgangen af lægemidler til behandling af alvorlige eller livstruende sygdomme og for at sikre, at folk har adgang til dem gennem FDA-godkendelse snarest muligt. Det nye lægemiddelansøgning til Venclexta blev tildelt Priority Review, en betegnelse for lægemidler, som FDA har besluttet at have potentialet til at tilvejebringe betydelige forbedringer i behandlingen, forebyggelsen eller diagnosen af en sygdom. Sikkerhedsprofil
Mulige alvorlige bivirkninger med Venclexta inkluderer lungebetændelse, lavt antal hvide blodlegemer med feber, feber, unormalt immunrespons, der resulterer i lavt antal røde blodlegemer, lavt antal røde blodlegemer og tumorlysisyndrom (TLS). Venclexts mest almindelige bivirkninger omfatter lavt antal hvide blodlegemer, diarré, kvalme, lavt antal røde blodlegemer, infektioner i øvre luftveje, lavt antal blodplader og træthed. En samlet sikkerhedsanalyse på 240 patienter med tidligere behandlet CLL fra tre kliniske forsøg viste, at alvorlige bivirkninger blev rapporteret hos 43,8 procent af patienterne. Bivirkninger er graderet ud fra sværhedsgraden, med stigende sværhedsgrad går du fra 1 til 4. De mest almindelige Grade 3 eller 4 bivirkninger var lave antal hvide blodlegemer, lavt antal røde blodlegemer og lavt antal blodplader.
Ifølge Pheobe Starr i februar 2016-spørgsmålet om "American Health and Drug Benefits" har venetoklax en sådan stærk antitumoraktivitet, at tumorlysis syndrom fremkom som en stor bekymring i indledende studier, men dette førte AbbVie (en af studiens sponsorer) og den efterforskere til at justere doseringsplanen for venetoklax, indledende behandling ved 20 mg daglig og øge dosis langsomt over 4 uger til en måldosis på 400 mg dagligt. TLS-hastigheden med den nye doseringsplan var 6 procent i det pivotale forsøg uden klinisk TLS.
FDA’s Accelerated Approval Program tillader betinget godkendelse af et lægemiddel, der udfylder et uopfyldt medicinsk behov for en alvorlig tilstand baseret på tidlige beviser, der tyder på klinisk fordel. Denne indikation er godkendt under accelereret godkendelse baseret på den samlede responsrate. Fortsat godkendelse til denne indikation kan være betinget af verifikation og beskrivelse af klinisk fordel ved bekræftende forsøg.
Venclexta og BCL-2
Venclexta er et lille molekyle designet til selektivt at binde og hæmme BCL-2 proteinet, som spiller en vigtig rolle i en proces kaldet apoptose eller programmeret celledød – i det væsentlige er apoptose en cellulær selvdestruktionssekvens. Bcl-2 er et anti-apoptotisk protein. Ved inhibering af Bcl-2, Venetoclax, har en pro-apoptotisk virkning på cancerceller – det inducerer programmeret celledød.
BCL-2 fik sit navn fra forskning gjort for mange år siden på B-celle lymfomer. B-lymfocytter, eller B-celler, er en type hvidt blod. Forskere lærte, at ændringer i kromosomerne i B-celler fik Bcl-2 genet til at blive aktiveret, så cellerne kunne overleve og vokse som kræft. Siden da er involvering af BCL-2 også blevet opdaget i en række andre kræftformer. Ud over CLL er BCL-2 involveret i melanom, bryst, prostata og lungecancer.
Som nævnt ovenfor har BCL-2 også været forbundet med kræftceller, der modstår behandling. CLL, som masseproducerer BCL-2-protein, har været forbundet med resistens over for visse lægemidler. Det antages, at blokering af BCL-2 kan genoprette signalsystemet, som fortæller celler, herunder kræftceller, til selvdestruktion.
Venclexta bliver udviklet af AbbVie og Genentech, medlem af Roche Group. Sammen er virksomhederne forpligtet til forskning med Venclexta, som i øjeblikket bliver evalueret i fase III kliniske forsøg til behandling af tilbagefald, ildfast og tidligere ubehandlet CLL sammen med undersøgelser i flere andre kræftformer.
Emerging Therapies for CLL
Venclexta studeres også i kombination med andre lægemidler, der bruges til at bekæmpe CLL. Venclexta er den første godkendte medicin designet til at genoprette apoptose ved selektivt at blokere BCL-2-proteinet – og det er Genentechs 10. nye medicin godkendt de sidste syv år.
Hidtil er 3 andre nye lægemidler blevet godkendt af FDA til behandling af patienter med CLL, herunder Bruton’s kinaseinhibitor ibrutinib (Imbruvica), PI3K inhibitor idelalisib (Zydelig) og anti-CD20 obinutuzumab (Gazyva).
Fordi vennepasta har en anden mekanisme, har den potentialet til at være meget nyttigt i kombination med andre CLL-lægemidler, der har en komplementær virkningsmekanisme.
