Lad os undersøge rollen som JAK-hæmmere i immunsystemet og i behandling af reumatoid arthritis.
Cytokiner Forklaret
De fleste mennesker med reumatoid arthritis (og andre inflammatoriske sygdomme) var formentlig ikke bekendt med lægemidlet, cytokiner, før det første biologiske lægemiddel, Enbrel (etanercept), blev godkendt i 1998. For at forstå, hvordan biologiske lægemidler virker, Patienter fik et crash kursus i immunologi.
Patienterne lærte at cytokiner er proteiner, der produceres af celler, og at de er involveret i regulering af inflammatoriske reaktioner. Cytokiner interagerer med immunsystemceller for at regulere kroppens respons på sygdom og infektion – og at mediere normale cellulære processer i kroppen. Cytokiner er også involveret i unormale autoimmune reaktioner. Der er flere forskellige typer cytokiner.
Biologiske lægemidler er blevet skabt for at interferere med cytokinfunktionen (f.eks. At hæmme eller blokere TNF (tumornekrosefaktor) og adskillige af interleukinerne (IL-1, IL-6, IL-17, IL-12/23) til inhiberer det andet signal, der er nødvendigt for T-celleaktivering og at nedbryde B-celler.
Mens forskellige biologiske lægemidler har forskellige mål inden for immunsystemet, er målet det samme for at dæmpe proinflammatoriske molekyler, hvorved reumatisk sygdom styres. Molekyllægemidler til reumatoid arthritis
En JAK-hæmmer er ikke klassificeret som et biologisk lægemiddel. I stedet klassificeres det som et lille molekyle DMARD (sygdomsmodificerende anti-reumatiske lægemiddel). Målet for en JAK-hæmmer er den JAK-vej, der er en signalvej der er placeret inde i celler, der har en fremtrædende rolle i den inflammatoriske proces forbundet med reumatoid arthritis. Specifikt er JAKs (Janus kinaser) intracellulære enzymer (dvs. cytoplasmatiske proteintyrosinkinaser), som transmitterer signaler fra multipel le cytokinreceptorer til kernen af celler.
Der er angiveligt mere end 500 kinaser i det menneskelige "kinom", og de er opdelt i otte familier. JAK’erne er i tyrosinproteinkinasfamilien – en familie med 90 medlemmer. Janus-kinasen (JAK) -familien indbefatter TYK2, JAK1, JAK2 og JAK3.
Når først forskerne har forstået den vigtige rolle, som JAK spiller i cytokinesignaler, blev de mere fokuserede på kliniske undersøgelser. Tofacitinib var den første JAK-hæmmer, der blev klinisk testet og godkendt til rheumatoid arthritis. Tofacitinib, som fremstilles af Pfizer, Inc., hæmmer JAK3 og JAK1 og JAK2 i mindre grad. Tofacitinib påvirker ikke TYK2 signifikant.
Tofacitinib-Den første JAK-inhibitor godkendt til reumatoid arthritis
Tofacitinib (mærke Xeljanz) blev godkendt som behandling for voksne med moderat til alvorligt aktiv reumatoid arthritis, som havde utilstrækkelig respons eller intolerance over for methotrexat.
Xeljanz er en oral medicin, der er tilgængelig som en 5 mg pille, der skal tages to gange dagligt. Det kan tages med eller uden mad. Der er også en 11 mg en gang daglig dosis til rådighed, kaldet Xeljanz-XR (forlænget frigivelse). Xeljanz kan tages alene (dvs. anvendes som monoterapi), eller det kan kombineres med methotrexat eller nogle af de andre ikke-biologiske DMARD’er. Xeljanz bør ikke anvendes sammen med biologiske lægemidler. Sikkerhed af JAK-hæmmende stoffer
Da sikkerhed blev vurderet med hensyn til Xeljanz (tofacitinib), konkluderede forskerne, at det var sammenligneligt med biologiske lægemidler. Der er en øget risiko for infektioner, potentielle abnormiteter med leverfunktionstest og potentialet for neutropeni (lavt niveau af neutrofiler, en type hvide blodlegemer), hyperlipidæmi (forhøjede lipider eller fedtstoffer i blodet) og forhøjet serumkreatinin med tofacitinib anvendelse.
En advarsel om sort boks var påkrævet som en del af godkendelsen og mærkning af tofacitinib for at advare om disse alvorlige bivirkninger.
Baricitinib
Baricitinib var den anden JAK-hæmmer til at indgive en NDA (New Drug Application) til FDA i januar 2016. FDA har forlænget revisionsperioden for Baricitinib for at give tid til revision af yderligere data fra drugmaker, Lily og Incyte . De yderligere data blev fremsendt som svar på en FDA-informationsanmodning. De yderligere oplysninger ses som et væsentligt ændringsforslag til den oprindelige NDA og tilføjer 3 måneder til revisionsperioden.
I december 2016 anbefalede Det Europæiske Lægemiddelagenturs Udvalg for Humanmedicinske Lægemidler (CHMP) at udstede markedsføringstilladelse i Den Europæiske Union (EU) til Olumiant (baricitinib). Baricitinib blev anbefalet til behandling af voksne med moderat til svær aktiv reumatoid arthritis, som ikke har responderet tilstrækkeligt på eller som ikke kan tolerere et eller flere sygdomsmodificerende anti-reumatiske lægemidler (DMARDs).
Baricitinib er en oral daglig JAK1 / 2-hæmmer, der er indiceret til behandling af moderat til alvorlig reumatoid arthritis. Kliniske forsøgsdata har vist en signifikant forbedring i smerte, træthed, fysisk funktion og fysisk sundhedstilknyttet livskvalitet hos tidligere ubehandlede patienter og hos dem, der har mislykket andre lægemidler.
Et ord fra Verywell
For at gentage, er JAK-hæmmere klassificeret som små molekyler DMARD’er, ikke biologiske lægemidler. Den primære forskel er, at JAK-inhibitorer virker intracellulært (indenfor celler), og biologiske lægemidler har ekstracellulære mål (fx receptorer på overfladen af celler). JAK-hæmmere er også orale lægemidler, mens biologierne kan injiceres eller indgives ved infusion.
Da personer med reumatoid arthritis ikke alle har samme svar på behandlingen, er det vigtigt at udvikle og stille nye behandlingsmuligheder til rådighed. Ud over tofacitinib og baricitinib, som blev diskuteret ovenfor, pågår kliniske fase III forsøg under anvendelse af filgotinib og ABT-494-begge JAK1-inhibitorer.
