Familier prædisponeret for kræft: Li-Fraumeni syndromet

Li-Fraumeni syndrom eller LFS, er en genetisk tilstand, der prædisponerer individer for en lang række forskellige kræftformer. Folk med LFS udvikler ofte disse kræftformer tidligere i livet end det, der er typisk i den generelle befolkning. Der kan også være større risiko for anden eller efterfølgende kræft i LFS.

Syndromet blev først anerkendt i flere familier, der udviklede en lang række forskellige kræftformer, især sarkomer, tidligt i livet.

Endvidere syntes familiemedlemmer at være mere tilbøjelige til at udvikle flere, nye og forskellige kræftformer i løbet af livet. Frederick Li og Joseph Fraumeni, Jr, var læger, der først rapporterede om disse resultater i 1969, og det er sådan, hvordan LFS fik sit navn.

Hvorfor den højere risiko for kræftformer?

Mennesker med Li-Fraumeni syndrom har en højere risiko for kræft, fordi de har arvet hvad der er kendt som en germline mutation i et vigtigt gen kaldet TP53.

En germline mutation er en genetisk forandring, der er forekommet i den berørte persons forældres kimlinie – det vil sige, at en mutation oprindeligt forekommer i cellerne i æggestokkene eller testiklerne, der giver anledning til æg og sæd. Mutationer i disse celler er de eneste slags mutationer, der kan føres direkte til afkomene på befrugtningstidspunktet, når ægget og sædmødet mødes for at danne en zygote. Således vil germline mutationer påvirke hver celle i det nye afkoms krop; I modsætning hertil udvikler somatiske mutationer et sted i et individ på et eller andet tidspunkt efter unnfangelse, eller meget, meget senere, og de påvirker et variabelt antal celler i kroppen.

De vigtigste germline mutationer i familier med LFS er dem, der påvirker TP53 genets funktion. I verden af ​​kræftforskning er TP53-genet så kritisk, at det er blevet kaldt "genets vogter".

TP53er et tumor suppressor-gen, det vil sige et gen der beskytter en celle fra et trin på stien til kræft.

Når dette gen muterer sådan, at det ikke virker som det er beregnet, eller så dets funktion er stærkt reduceret, kan cellen udvikle sig til kræft, ofte i kombination med andre genetiske ændringer. Test forTP53kimlinemutationer blev først udviklet i 1990, da forbindelsen mellem p53 og LFS blev bekræftet. Siden da er næsten 250 mutationer gennem TP53genet blevet detekteret.

En mutation i et andet gen, hCHK2, har også været forbundet med LFS, men dens betydning er uklar. HCHK2 genet er et tumor suppressor gen, som aktiveres som reaktion på DNA skade. Kun et lille antal familier bærer denne mutation, og de berørte har en lignende række maligniteter som dem med TP53 mutationerne.

Hvor høj er risikoen?

Det er blevet vurderet, at en person med LFS generelt har en 50 procent chance for at udvikle kræft i alderen 40 og så meget som en 90 procent chance ved en alder af 60 år. Hvis du har LFS, afhænger din individuelle risiko delvist om du er mand eller kvinde, hvor kvinder normalt har højere risiko end mænd.

Hvis du ser på livstidsrisikoen for kræft hos mænd og kvinder med LFS i en alder af 50 år, falder risikoen for at udvikle kræft ned som følger: 93 procent for kvinder og 68 procent for mænd.

Hvis de udvikler kræft, har kvinder også tendens til at udvikle den kræft i en tidligere alder: 29 år i gennemsnit mod 40 år hos mænd.

Den højere risiko for kvinder skyldes primært brystkræft i begyndelsen af ​​starten, ifølge undersøgelsen fra Mai og kolleger. Disse forskere fandt også, at brystkræft blandt kvinder, som testede positivt for TP53-mutationer, var langt den mest almindelige malignitet. Den kumulative brystkræftincidens var ca. 85 procent efter 60 år. I samme undersøgelse steg brystkræftrisiko signifikant under kvindens 20-årige, hvilket bekræfter at screening af brystkræft fra 20 år er en god praksis hos kvinder med LFS.

Dette risikoniveau for TP53-mutationer er sammenligneligt med det, der ses hos kvinder med germline-mutationer i BRCA1 og BRCA2. Disse gener steg til fremtrædende med populære rapportering om genetisk test af BRCA1 / 2-mutationer og forebyggende mastektomi (af berømtheder som Angelina Jolie) .

Hvad er de centrale kræftformer involveret?

Enhver kræft kan udvikles hos enhver person til enhver tid. Men folk med LFS er kendt for at have tidlige kræftdiagnoser og høj livstidsrisiko for flere "kerne" former for kræft, herunder følgende:

• Osteosarkom-den mest almindelige type kræft, der starter i knoglerne
• Soft-tissue sarkomer-En type kræft, der udvikler sig fra visse væv, som fedt, muskel, nerver, fibrøse væv, blodkar eller dybe hudvæv.
• Begyndende brystkræft. Bra Hjernetumorer.
• Leukæmi. -A kræft i bloddannende celler. Adrenal cortical carcinoma
• -en binyrebarkcancer, som er det ydre lag af binyrerne. Binyrerne ligger oven på nyrerne og spiller en vigtig rolle i forskellige hormonelle funktioner.I en 1997-undersøgelse af Kleihues var den mest almindeligt identificerede sarkom i LFS osteosarkom svarende til 12,6 procent af tilfældene efterfulgt af hjernetumorer (12 procent) og blødt sarkom (11,6 procent). Af de bløde vævssarcomer er rhabdomyosarcomer (RMS) de hyppigst identificerede. Andre mindre hyppige sarcomer indberettet omfatter fibrosarcomer (som ikke længere betragtes som en sand enhed), atypiske fibroxanthomer, leiomyosarcomer, orbitale liposarkomer, spindelcelle sarkomer og udifferentierede pleomorphic sarkomer. Hæmatologiske neoplasmer eller blodkræft (såsom akut lymfoblastisk leukæmi og Hodgkins lymfom) og adrenokortiske carcinomer forekom med en frekvens på henholdsvis 4,2 og 3,6 procent.
• Da flere familier med genetiske mutationer, der er typiske for LFS, er blevet identificeret, har mange flere kræftformer været impliceret.LFS kræftspektret er udvidet til at omfatte melanom, lunge, mave-tarmkanalen, skjoldbruskkirtlen, æggestokkene og andre kræftformer.

Baseret på traditionelle vurderinger synes risikoen for at udvikle blødvævssarkom og hjernekræft at være størst i barndommen, mens risikoen for osteosarkom kan være højest under ungdomsårene, og risikoen for kvindelig brystkræft stiger betydeligt omkring 20 år og fortsætter ind i ældre voksenalder. Disse statistikker kan dog ændres, da metoderne til testning af kræft-disponeringsgener har udviklet sig.

Hvordan defineres Li-Fraumeni Syndrome?

Der er forskellige kriterier og definitioner for dette syndrom. Nogle er mere inklusiv end andre. Klassisk LFS er den mest restriktive definition, da den kræver en sarkomdiagnose før 45 år, mens efterfølgende definitioner som Chompret-kriterierne har forsøgt at folde sig i udviklende videnskabelig viden om tumortyper og alder ved diagnostik.

Klassisk LFS-kriterier:

Du er diagnosticeret med sarkom (en kræfttype, der omfatter celler i muskel / skelet / led / fedtoprindelse) før alder 45 år

og

En førstegangsrelateret (forælder, søskende eller barn) med nogen kræft diagnosticeret før 45 år

• og En anden første eller anden grad relativ (omfatter tanter, onkler og meget mere) med enhver kræftdiagnosticeret før 45 års alder eller en sarkom diagnosticeret i en hvilken som helst alder.
• Li-Fraumeni-lignende (LFL) kriterier: LFL-kriterierne udgjorde et bredere net til at omfatte andre kræftformer og omfatter nogle pårørende diagnosticeret efter 45 år, og der er to forskellige definitioner i brug:
• Birch definition: Du er diagnosticeret med enhver barndomskræft eller sarkom, hjerne tumor eller adrenokortisk carcinom diagnosticeret før 45 år

og

• en første eller anden grad relativ med en typisk Li-Fraumeni kræft (sarkom, brystkræft, hjerne tumor, adrenokortisk carcinom eller leukæmi) i en hvilken som helst alder
• og en første eller anden grad i forhold til en hvilken som helst cancer før alder 60 år. Eels definition: Du har 2 første eller anden grad familiemedlemmer med Li-Fraumeni-relaterede maligniteter (sarkom, brystkræft, hjernetumor, leukæmi, adrenokortisk tumor, melanom, prostatacancer, kræft i bugspytkirtlen) i enhver alder. Chompret-kriterier: Du har en tumor tilhørende Li-Fraumeni-tumor spektret (blødvævssarkom, osteosarkom, præmenopausal brystkræft, hjerne tumor, adrenokortisk carcinom, leukæmi eller bronchoalveolær lungekræft) før 46 år
• og

mindst en første- eller andengradersrelativ med en Li-Fraumeni-tumor (undtagen brystkræft, hvis du har brystkræft) før 56 år eller med flere tumorer

• ellerDu har flere tumorer (undtagen flere brysttumorer) Hvoraf 2 hører til Li-Fraumeni-tumorspektret, hvoraf den første forekom før 46 årellerDu er diagnosticeret med adrenokortisk carcinom eller choroid plexus tumor, uanset familiehistorie.
• Ifølge Schneiders og kollegernes gennemgang af LFS, har mindst 70 procent af individerne diagnosticeret klinisk (dvs. ved at anvende definitioner som dem ovenfor) en identificerbar skadelig kimlinemutation i TP53-tumor suppressorgenet.Forvaltning af Cancers
• Hvis en person med LFS udvikler cancer, anbefales rutinemæssig kræftbehandling med undtagelse af brystkræft, hvor mastektomi snarere end lumpektomi anbefales for at reducere risikoen for anden brystkræft og også til undgå strålebehandling.

De med LFS rådes til at undgå strålebehandling, når det er muligt for at begrænse risikoen for sekundær strålingsfremkaldt malignitet. Men når stråling anses for at være medicinsk nødvendig for at forbedre chancen for overlevelse fra en given malignitet, kan den anvendes efter behandlingslæge og patientens skøn.

Screening og overvågning

Der har været et stigende opkald til eksperter for at skabe enighed om, hvordan familier med FLS skal screenes og plejes. Desværre eksisterer der ikke en sådan konsensus på alle områder, selvom videnskaben udvikler sig hurtigt.

Frekvensen af ​​skadelige

TP53

mutationer i den generelle befolkning er ukendt, og den ægte frekvens af FLS er ukendt. Estimaterne varierer mellem 1 ud af 5000 og 1 ud af 20.000. Da flere familier gennemgår TP53-test, kan den sande forekomst af LFS blive tydeligere.

Adressering af brystkræftrisiko I USA anbefaler NCCN-retningslinjerne årlige bryst MR i aldre 20-29 år og årlig MR og mammografi fra 30 til 75 år. I Australien anbefaler nationale retningslinjer, at bilateral mastektomi bør tilbydes, ellers anbefales årligt bryst MR til 20 til 50 år. Schon og kolleger anbefaler, at muligheden for risikoreducerende bilateral mastektomi eller brystscreening overvejes hos kvinder uden kræft med en mutation iTP53

genet.

NCCN-anbefalingerBaseret på konstateringen af, at brystkræftrisikoen stiger markant efter det andet årti, har anbefalingerne medtaget, at bilateral mastektomi bør overvejes fra 20 år. Den årlige brystkræftrisiko spidser omkring 40-45 år og falder derefter som sådan den bilaterale mastektomi er mindre tilbøjelig til at gavne kvinder over 60 år.Breast awareness, startende i alderen 18 år, med periodisk, konsistent bryst selvtest.

Klinisk brystundersøgelse hver 6.-12. Måned, begyndende ved 20 år. Alder 20-29 år, årlig bryst MR-screening med kontrast.

Alder 30-75 år, årlig bryst MR-screening med kontrast og mammografi under hensyntagen til tomosyntese

• Alder> 75 år bør ledelsen overvejes individuelt.
• For kvinder med en TP53-mutation, der behandles for brystkræft, og som ikke har haft en bilateral mastektomi, bør screening med årlig bryst MR og mammogram fortsætte som beskrevet ovenfor.
• Når muligheden for risikoreducerende mastektomi er diskuteret, bør der være råd om graden af ​​beskyttelse, graden af ​​aldersspecifik kræftrisiko, rekonstruktionsmuligheder og konkurrerende risici for andre kræftformer. Psykosociale, sociale og livskvalitetsaspekter af risikoreducerende mastektomi bør inddrages i sådanne diskussioner.
• Adressering af anden kræftrisiko
• NCCN-anbefalinger
• Omfattende fysisk undersøgelse, herunder neurologisk undersøgelse med et højt indeks for mistanker for sjældne kræftformer og anden malignitet hos kræftoverlevende hver 6-12 måneder.
• Koloskopi og øvre endoskopi hvert 2-5 år fra 25 år eller 5 år før den tidligste kendte tykktarmskræft i familien (alt efter hvad der kommer først).

Årlig dermatologisk undersøgelse fra 18 år.

Årlig hele kroppen MRI

• Årlig hjernen MR kan udføres som en del af hele kroppen MR eller som en separat eksamen.
• Andre former for screening og overvågning
• Der var en pilotforsøg med positronemissionstomografi (FDG-PET) / CT-scanning hos voksne med LFS, der påviste tumorer hos tre af 15 individer. Disse PET-CT-scanninger, selvom de er gode til at finde bestemte tumorer, øger også strålingseksponeringen hver gang de er færdige, og derfor blev denne scanningsmetode standset og er flyttet til helkropps-MR for voksne med
• TP53
• skadelige varianter.

Flere forskergrupper er begyndt at bruge et intensivt screeningsprogram, herunder hurtig hele kroppen MR, hjernen MR, abdominal ultralydsundersøgelse og laboratorietest af adrenal cortical funktion. Denne form for overvågningsprogrammer kan forbedre overlevelsen hos personer med LFS ved at opdage tumorer, før der er symptomer, men flere undersøgelser er nødvendige for at vise, at denne form for regime virker hos voksne og børn med LFS.

Personer med LFS er blevet spurgt om deres holdninger til kræftovervågning, og de fleste synes at tro på værdien af ​​overvågning for at detektere tumorer på et tidligt stadium. De rapporterede også en følelse af kontrol og sikkerhed i forbindelse med deltagelse i et regelmæssigt overvågningsprogram.Testning af børn til TP53-mutationer. Det er muligt at teste børn og unge for de kendetegnende mutationer af LFS, men der er rejst bekymringer om de potentielle risici, fordele og begrænsninger herfor, herunder manglen på dokumenterede overvågnings- eller forebyggelsesstrategier og bekymringer over stigmatisering og diskrimination. Det er blevet anbefalet, at testning af personer, der er yngre end 18 år for

TP53

patogene varianter, skal udføres inden for et program, der giver både præ-test og post-test information og rådgivning.