En ny klasse af anti-kolesterollægemidler – PCSK9-hæmmerne – skaber meget buzz inden for kardiologiske samfund, og forskellige rapporter tyder på, at disse nye lægemidler kan være et godt alternativ til patienter, der har svært ved at tage statiner. De første to PCSK9 hæmmere – Repatha (evolucumab) og Praluent (alirocumab) – blev godkendt til brug i 2015.
PCSK9-hæmmere kan faktisk udgøre et stort gennembrud i kolesterolsænkende.
Men deres langsigtede sikkerhed og effektivitet er endnu ikke fuldt ud etableret. Det, og deres meget høje omkostninger, forlader de fleste læger stadig usikre i dag om deres rette sted i klinisk medicin.
Hvordan virker PCSK9-hæmmerne? Disse stoffer hæmmer kolesterolregulatoren kaldet "proprotein-convertase subtilisin / kexin 9" (PCSK9) i leveren. Overfladen af leverceller indeholder LDL-receptorer, som binder cirkulerende LDL-partikler (som indeholder LDL-kolesterol) og fjerner dem fra blodet. Både LDL-partiklerne og LDL-receptorerne flyttes derefter ind i levercellerne, hvor LDL-partiklerne er adskilt fra hinanden. LDL-receptorerne vender derefter tilbage til overfladen af levercellerne, hvor de kan "fælde" flere LDL-partikler.
PCSK9 er et regulatorisk protein, som også binder til LDL-receptorer. LDL-receptorer bundet af PCSK9 recirkuleres ikke tilbage til celleoverfladen, men er i stedet nedbrudt inde i cellen.
Derfor begrænser PCSK9 leverens evne til at fjerne LDL-kolesterol fra blodbanen. Ved at hæmme PCSK9 forbedrer disse nye lægemidler effektivt leverens evne til at fjerne LDL-kolesterol og reducere LDL-blodniveauer.
Når en PCSK9-hæmmer sættes til statisk terapi med høj dosis, dannes LDL-kolesterolniveauer rutinemæssigt under 50 mg / dL og ofte til 25 mg / dL eller mindre.
PCSK9-hæmmerne
Da PCSK9-regulatorproteinet blev opdaget i begyndelsen af 2000’erne, erkendte videnskabsmænd straks, at hæmning af dette protein skulle resultere i væsentligt reducerede LDL-kolesterolniveauer. Lægemiddelvirksomheder blev øjeblikkeligt lanceret til et løb for at udvikle PCSK9-hæmmere.
Det bemærkelsesværdigt er to af disse stoffer allerede blevet udviklet og testet i kliniske forsøg: evolucumab (Repatha, udviklet af Amgen) og alirocumab (Praluent, udviklet af Sanofi og Regeneron). Begge disse stoffer er monoklonale antistoffer, der er designet til kun at have virkning på PCSK9, og (teoretisk set i det mindste) ingen steder ellers. De administreres begge ved subkutan injektion (som insulinbehandling) og gives en eller to gange om måneden.
Kliniske forsøg med PCSK9-hæmmere
Tidlige kliniske forsøg blev udført med evolucumab (OSLER-forsøgene) og med alirocumab (ODYSSEY-forsøgene), designet til at vurdere sikkerheden og tolerabiliteten af disse nye lægemidler.
I disse forsøg har over 4500 patienter, hvis cholesterolniveauer vist sig vanskelige at behandle, modtaget en eller anden af disse stoffer. Patienterne blev randomiseret til at modtage enten en PCSK9-hæmmer sammen med et statinlægemiddel eller et statinlægemiddel alene. Bemærk at
ingen patienter blev kun behandlet med PCSK9-hæmmeren.Alle undersøgelsesdeltagere modtog statiner. Resultaterne i alle disse forsøg var lignende LDL-cholesterol blev reduceret hos patienter, der fik en PCSK9-hæmmer med ca. 60 procent sammenlignet med kontrolgrupper behandlet med en statin alene. Disse tidlige forsøg blev ikke specifikt designet til at måle forbedringer i kardiovaskulære resultater, men de observerede resultater hos mennesker randomiseret til at modtage en PCSK9-hæmmer så lovende ud.
I slutningen af 2016 viste GLAGOV-undersøgelsen, at hos 968 personer med kronisk hjertesygdom (CAD), som blev randomiseret til behandling med enten evolocumab plus statin eller statin alene, oplevede de, der modtog evolocumab, en gennemsnitlig reduktion på 1 procent i volumen af deres aterosklerotiske plaques-et ganske positivt resultat.
Det første store forsøg med at evaluere kliniske resultater på en PCSK9-hæmmer, FOURIER-forsøget, blev offentliggjort i begyndelsen af 2017. Denne store undersøgelse registrerede over 27.000 mennesker med CAD, og igen randomiserede dem til at modtage evolocumab plus en statin versus en statin alene. Efter en gennemsnitlig opfølgningstid på 22 måneder blev kliniske resultater i evolocumabgruppen væsentligt forbedret fra et statistisk synspunkt, dog kun i beskeden omfang. Specielt blev risikoen for hjerteanfald reduceret med 1,5 procent, risikoen for at have invasiv medicinsk behandling også med 1,5 procent og risikoen for slagtilfælde med 0,4 procent. Dødenes forekomst blev ikke signifikant reduceret. Selv om det er sandsynligt, at størrelsen af den kliniske fordel vil blive bedre med længere opfølgningstider, vil dokumentation for visse, som det er tilfældet, tage nogle få år.
Bivirkninger med PCSK9-hæmmere
I kliniske studier med PCSK9-hæmmere havde et flertal af patienterne mindst nogle bivirkninger – hovedsageligt hudreaktioner på injektionsstedet, men bivirkninger omfattede også muskelsmerter (svarende til statins muskelbivirkninger) og neurokognitive problemer (specifikt amnesi og nedsat hukommelse). I de indledende undersøgelser blev denne sidstnævnte bivirkning set hos ca. 1 procent af patienterne randomiseret til en PCSK9-hæmmer.
Forekomsten af kognitive problemer, mens den er lav, har givet anledning til nogle advarselsflag. I et understudium af FOURIER-forsøget var der ingen signifikante forskelle i kognitiv funktion mellem personer, der fik evolocumab plus et statin, sammenlignet med personer, der fik en statin alene. Men spørgsmålet er fortsat, om kørsel af kolesterolniveauer til meget lave niveauer i lang tid kan øge risikoen for kognitiv tilbagegang, uanset hvilke stoffer der bruges til at gøre det. Igen er længerevarende opfølgning nødvendig for at få et bedre håndtag på dette vigtige spørgsmål.
PCSK9-hæmmere i perspektiv
PCSK9-hæmmerne kan faktisk vise sig at være et stort gennembrud i behandling af kolesterol og til reduktion af hjerte-kar-risiko. Men på trods af al den entusiasme, der bliver udtrykt af mange kardiologer, bør vi holde tingene i rette perspektiv for nu.
Første
, mens kardiovaskulære resultater med disse nye lægemidler ser ud til at være signifikant forbedret (i relativt korte studier), er forbedringsstørrelsen hidtil ikke meget stor. Langsigtet opfølgning vil være nødvendigt for virkelig at se, hvor stor fordel disse lægemidler producerer – og især om de i sidste ende vil give en langsigtet dødelighedsydelse.
Andet, ligesom alle moderne "designer drugs" (lægemidler skræddersyet til et specifikt molekylært mål), er PCSK9-hæmmerne meget, meget dyre. Deres brug, i hvert fald i de indledende år, vil næsten helt sikkert være begrænset til personer med meget høj risiko, og hvis risiko ikke kan reduceres væsentligt med statiner, såsom personer med familiel hyperkolesterolæmi.
Tredje, mens disse stoffer bliver talt om som en erstatning for statinbehandling, skal vi nøje bemærke, at de kliniske forsøg hidtil har brugt dem
udoverstatiner og ikke i stedet for statiner. Så vi har faktisk ingen kliniske data for at fortælle os, om de kan vise sig at være bæredygtige statinsubstitutter.Fjerde, mens sikkerhedsprofilen af PCSK9-lægemidler hidtil ser lovende ud, er der fortsat åbne spørgsmål; især om at køre kolesterol til ultra-lave niveauer i lang tid kan vise sig at være i det mindste delvist kontraproduktivt, især hvad angår kognitiv funktion.
