bredt neutraliserende hiv antistoffer (bNAbs) er defensive antistoffer produceret af immunsystemet, som er i stand til at neutralisere flere stammer af hiv. Disse antistoffer er meget sjældne hos mennesker sammenlignet med ikke-bredt neutraliserende antistoffer (eller NAbs), der er specifikke for en enkelt HIV-stamme.
Der er i øjeblikket over 60 forskellige dominerende stammer af HIV-1 i verden med en række subtyper kaldet rekombinante hiv-stammer.
Da mange HIV-varianter kan eksistere inden for et enkelt individ, har udviklingen af en hiv-vaccine vist sig at forstyrre forskningen, da traditionelle vacciner udløser et antistofrespons, som kan neutralisere måske en eller nogle få stammer.
For at en vaccine skal være virkelig effektiv, vil forskere skulle udvikle en inokulant, der er i stand til at udslette et bredt udvalg af HIV-varianter. Det er derfor, at opdagelsen af bNAbs er blevet så centralt for det nuværende HIV-vaccinedesign. De bNAbs, der for øjeblikket er identificeret, blev isoleret fra personer, som påvist enten en medfødt immunitet mod hiv ("elit neutraliserende") eller evnen til at undgå sygdomsfremgang uden brug af antiretrovirale lægemidler ("langsigtede ikke-progressorer").
Udfordringer og tilbageslag i vaccineudvikling
Mens en række bNAbs er blevet identificeret så langt tilbage som 1993, blev de mest potentielt effektive kandidater først isoleret efter 2009 (herunder nogle som VRC0-1 og VRC0-2, som er kendt for at neutralisere 90 % af kendte varianter).
Isolationen af disse antistoffer betyder imidlertid ikke, at forskere kan udvikle en vaccine, der kan stimulere et lignende immun (humoralt) respons i den gennemsnitlige individ. Hidtil har vi ikke set dette enten for vacciner, der er designet til at beskytte mod hiv eller for at forhindre sygdomsprogression hos dem, der allerede er smittet med hiv.
Hvilke forskere har også fundet, at bNAbs uden for elite-neutralisatorer ikke nødvendigvis fungerer med lignende virkning hos et immuniseret individ. Mens bNAbs selv har evnen til at neutralisere virussen, har vi lært, at det ofte er svært for dem at trænge ind i virusets ydre belægning (eller "konvolut").
Hertil kommer, at hos mennesker med hiv – for hvem terapeutiske vacciner udforskes – det humoral respons ses som aftagende over tid. Dette kan forklares ved, at HIV-infektion i sin natur udbryder antallet af CD4-T-celler, som initierer immunforsvaret. Uden et robust CD4-respons kan det være svært at udløse fremstillingen af bNAbs med tilstrækkelig eller varig indvirkning.
Og selvom et passende svar er opnået, tyder nogle undersøgelser på, at det kan være en, som udvikler sig over en længere periode, i hvilken periode HIV-populationen kan have muteret for at undgå antistoffernes virkninger.
Vejen fremad
På trods af disse forhindringer fortsætter forskerne med at undersøge alternative eller supplerende strategier, herunder brugen af genetisk manipuleret bakterie (hvis tilgang blev vist stimulere insulinproduktionen hos diabetikere) og endda plantebaserede vektorer (f.eks. som
Agrobacterium tumefacien, som kan levere genetisk modificeret DNA til humane celler). Andre undersøger i mellemtiden, om kombinationsvacciner og / eller booster inokuleringer kan forbedre effektiviteten, med nogle undersøgelser, der tyder på, at modning af et beskyttende bNAb respons kan tage flere år.
Forøgelse af viden om bNAbs kan i sidste ende bane vejen til en multilateral strategi, hvor flere neutraliserende midler kan anvendes. Blandt disse er såkaldte "monoklonale antistoffer", der er i stand til selektivt at målrette mod specifikke HIV-varianter, hvoraf nogle har bredt neutraliserende egenskaber.
En af de mere spændende opdagelser centreret omkring N6-antistoffet, som i laboratorietester kunne neutralisere 98% af alle hiv-stammer.
Selvom det er usikkert, om disse resultater vil holde op med dyreforsøg eller mennesker, synes det at være en af de mest potente bNAbs, der endnu er isoleret.
