Over for forhindringer i udviklingen af en traditionel hiv-vaccine har forskere i de senere år sat større fokus på at identificere naturligt forekommende immunmekanismer, der kan hjælpe kroppen med at kæmpe, eller endda forhindre HIV-infektion.
Beviserne for denne tilgang er stærke. Vi ved for eksempel allerede, at der er en delmængde af individer, der kaldes elite controllere, der synes at kunne kontrollere hiv uden brug af stoffer.
Ved at se nærmere på disse individer har forskere været i stand til at isolere en række faktorer forbundet med denne naturlige beskyttelse. Chief blandt disse er en type immunproteiner kaldet bredt neutraliserende antistoffer (bNAbs), som hyppigt ses hos elitestyrere og, i modsætning til "typiske" antistoffer, er i stand til at neutralisere en bred mangfoldighed af hiv-stammer.
I november 2016 meddelte forskere med National Institutes of Health opdagelsen en ny bNAb, kaldet N6, som kunne neutralisere 98 procent af alle hiv-stammer i prækliniske laboratorietester. Dette hidtil ukendte immunforsvar, isoleret fra en hiv-elite-controller, var angiveligt 10 gange mere effektivt til at dræbe hiv end det som helst andet kendt bNAb.
Forståelse af bredt neutraliserende antistoffer
Antistoffer er Y-formede proteiner produceret af immunsystemet for at hjælpe med at bekæmpe sygdomsfremkaldende patogener som bakterier eller vira.
Generelt er de fleste programmeret til at bekæmpe en type patogen og et patogen alene – en problematisk situation, idet HIV konstant muterer og er i stand til at eliminere detektion ved simpelthen at blive uigenkendelig til det defensive antistof.
Derimod er bNAbs i stand til at spore HIV, selvom det morphs og mutates, og identificerer viruset ikke ved dets strukturelle konformation, men ved receptorer på overfladen af viruset (kaldet CD4-bindingssteder), der er langt mindre modtagelige for forandring.
Mens bNAbs hyppigst er forbundet med elitekontrol, vil de faktisk udvikle sig i alle personer med hiv, omend i langt langsommere grad.
I mange elite controllere anses tilstedeværelsen af bNAbs som medfødt, hvilket betyder at de er til stede på tidspunktet for infektion. I ikke-elite-controllere vil bNAbs generelt ses inden for 2-3 år efter den første infektion, hvorefter viruset vil have indlejret sig i celler og væv, der kaldes latente reservoirer, hvor det forbliver stort set skjult for immundetektion.
Forskere mener nu, at hvis de kan anspore immunsystemet til at producere bNAbs "on demand", kan de enten forhindre infektion eller forsinke sygdomsforløbet uden eller uden hjælp af medicin.
Den naturlige historie for bredt neutraliserende antistoffer
Mens forskere først begyndte at identificere bNAbs tilbage i begyndelsen af 1990’erne, var det først i 2009, at en række højt effektive kandidater gjorde opmærksom på vaccineforskere. Blandt disse var VRC01, en bNAb, der var blevet isoleret fra en afroamerikansk mand og blev senere vist at neutralisere 90 procent af alle HIV-1-stammer.
VRC01 virker ved at binde til CD4-bindingsstedet på overfladen af virussen og forhindre hiv i at komme ind i en sårbar værtscelle.
Tidlige dyreforsøg, der undersøgte VRC01 viste løfte, med primater injiceret med antistofferne, der demonstrerede viral kontrol i en periode på seks måneder.
Menneskelige forsøg har derimod været stort set skuffende. En 2016 undersøgelse fra AIDS Clinical Trial Group viste, at intravenøse infusioner af VRC01, mens de godt tolererede, gjorde ringe for at opretholde viral kontrol hos deltagere, der var blevet trukket af deres stoffer. Flere injektioner kunne ikke forbedre disse resultater.
Opdagelsen af det nye N6-antistof betragtes som signifikant blandt dem der ser det som en naturlig efterfølger til VRC01, både i dens genetiske afstamning og styrke.
Og der er stærke beviser for at støtte disse synspunkter.
Tidligere til N6 har de fleste bNAb-kandidater enten været ekstremt brede, men mildt potente (som det var tilfældet med VRC01) eller ekstremt kraftig, men mindre bred. N6 forekommer, i hvert fald i prækliniske forsøg, at være effektiv på begge fronter, neutraliserende 98% af 181 forskellige HIV-stammer (inklusive 16 af 20 stammer immun for andre bNAB i sin klasse).
Meget af dets effektivitet kan tilskrives antistoffets usædvanlige struktur, som gør det muligt at undgå kulhydrat "dørstoppe", der forhindrer andre bNAbs i at binde sig til virussen.
Vil N6 Åbn døråbningen til en HIV-kur?
Skulle N6 kunne opnå de samme resultater i menneskelige forsøg, ville det være den første sådan agent at kompensere for mangfoldigheden af hiv, både på individuel og befolkningsbaseret niveau.
Det er ikke at sige, at det ikke rammer de samme forhindringer set i de tidlige VRC01-forsøg, hvor direkte podning ikke kunne replikere fordelene ved elitekontrol. Tilsvarende er der ringe bevis for, at vi kan inducere immunsystemet til at producere disse antistoffer alene, i det mindste i mængder tilstrækkelige nok til at blive betragtet som beskyttende.
En af de største udfordringer forskerne står overfor er, at induktionen af et enkelt bNAb har vist sig ekstremt vanskeligt. Når videnskabsfolk forsøger at fremkalde et svar, svarer kroppen typisk med et modstridende svar, der effektivt dæmper effekten. I det væsentlige er det kroppens måde at "bremse" på immunsystemet for at sikre, at den heller ikke underaktiverer (som sker med autoimmune sygdomme) eller underaktiverer (som sker med immunundertrykkende lidelser).
Yderligere komplicerede forhold er de latente reservoirer, hvor HIV kan forblive afskærmet fra detektion i mange år og endda årtier. Problemet er dette: Kun første cirkulerende virus kan neutraliseres af bNAbs; de gemte væk i cellulære reservoirer kan ikke. Det er kun ved at "sparke" hiv ud af at skjule, at bNAbs har mulighed for at gennemføre en permanent, steriliserende kur. Den multilaterale strategi, populært kendt som "kick-kill", betragtes i dag som en prioritet blandt førende hiv-forskerhold.
Fremtiden for bNAb Research
Uanset om videnskabsmænd kan overvinde nogen af disse forhindringer endnu ikke er set. Det, vi helt sikkert ved, er, at N6 langt overstiger andre bNAbs, der i øjeblikket undersøges, både i bredden og neutraliseringspotentialet. På grund af dets styrke synes N6 at have en fordel over VRC01, for så vidt det kan injiceres subkutant, snarere end ved IV. Desuden betyder dets evne til at neutralisere næsten alle hiv-stammer, at det kan bruges som et middel til både at behandle og forebygge infektion.
Mens man skal nærme sig forskningen med en advarsel, synes det på alle måder at være lovende på papir. Den næste fase vil udvide til
in vivo
dyreforsøg, som sandsynligvis vil begynde engang i begyndelsen af 2017. I mellemtiden er to fase II forsøg indledt i 2017, hvor man undersøger anvendelsen af VRC01 som en form for HIV-forebyggelse (populært kendt som HIV pre-eksponeringsprofylakse eller PrEP). De omfattende menneskelige forsøg vil afgøre, om VRC01 kan give en beskyttende fordel blandt hiv-negative personer, der tilvejebringes to intravenøse infusioner. Den første vil finde sted på 24 steder i Brasilien, Peru og USA med en registrering på 2.700 mænd og transpersoner, der har sex med mænd. Den anden vil rekruttere 1.500 kvinder i Botswana, Kenya, Malawi, Mozambique, Sydafrika, Tanzania og Zimbabwe.
